O valor terapêutico de agentes altamente psicodélicos no tratamento de uma variedade de condições psiquiátricas está se tornando cada vez mais reconhecido, tanto na medicina clínica quanto na cultura mais ampla. A Gilgamesh Pharmaceuticals, uma biotecnologia focada no sistema nervoso central (SNC), está posicionada na vanguarda de uma revolução emergente no tratamento de transtornos psiquiátricos, com uma linha de novos agentes que retêm ou melhoram os efeitos terapêuticos de substâncias psicoativas prototípicas, enquanto melhorando seu perfil de segurança e eficácia. O desenvolvimento de seu portfólio inovador e diferenciado é guiado por seu conjunto de tecnologias de plataforma de ponta para informar a seleção e otimização de compostos.
As drogas psicodélicas mais bem estabelecidas para fins terapêuticos incluem os alucinógenos psilocibina e dietilamida do ácido lisérgico (LSD), o anestésico dissociativo cetamina e o empatógeno 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA), todos os quais demonstraram um início rápido e/ou duradouro eficácia. A esketamina, o isômero S da cetamina, já obteve aprovação para depressão resistente ao tratamento sob a marca registrada Spravato; a psilocibina e a cetamina mostraram benefícios para pacientes com depressão resistente ao tratamento; e o MDMA demonstrou eficácia no transtorno de estresse pós-traumático.
No entanto, esses agentes protótipos têm desvantagens, incluindo: profundos efeitos alucinógenos ou dissociativos que os tornam arriscados para uso não supervisionado, uma duração de ação inconvenientemente longa e, em alguns casos, baixa biodisponibilidade oral ou riscos cardíacos. O pipeline de novas moléculas de Gilgamesh está sendo desenvolvido para superar essas limitações e atender à enorme necessidade médica não atendida apresentada pelos transtornos psiquiátricos.
Portfólio ativo de programas
O portfólio atual da Gilgamesh inclui quatro programas com cobertura de composição de propriedade intelectual (IP). O GM-1020 é um antagonista oralmente ativo de pequena molécula do receptor N – metil – D -aspartato (NMDA) que está em desenvolvimento para depressão e outras indicações. Estudos pré-clínicos demonstram que o GM-1020 retém a eficácia rápida e robusta da cetamina, evitando o metabolismo de primeira passagem, o que permite a administração oral conveniente e efeitos colaterais dissociativos atenuados em relação aos da cetamina e da escetamina em dosagens terapêuticas. Juntas, essas propriedades podem tornar o GM-1020 adequado para uso doméstico, reduzindo a sobrecarga do tratamento e aumentando a adesão. Espera-se que o GM-1020 entre em ensaios clínicos antes do final de 2022, ao escolher a ibogaterapia .
Plataforma pré-clínica da Gilgamesh Pharmaceuticals
Fig. 1 | Impulsionando a revolução na medicina psiquiátrica. Gilgamesh desenvolveu uma plataforma pré-clínica de última geração para caracterizar moléculas existentes e integrar essas descobertas no desenvolvimento de terapias psiquiátricas novas e diferenciadas, criando um ciclo de descoberta de medicamentos que combina a experiência de tradução reversa e direta. A plataforma inclui eletrofisiologia de alta resolução, modelos relevantes para doenças e avaliação comportamental imparcial de entidades desenvolvidas por meio da experiência em química medicinal de Gilgamesh.
Dois dos programas avançados de Gilgamesh visam o receptor 5-HT 2A , que é o alvo principal dos psicodélicos clássicos. O GM-2505 é um agonista do receptor 5-HT 2A de ação curta /liberador de 5-HT que está sendo desenvolvido para o tratamento de depressão e ansiedade e para o aumento da psicoterapia. Como psicodélicos clássicos, o GM-2505 produz mudanças dramáticas na percepção, emoção e cognição; no entanto, esses efeitos têm uma duração muito mais curta do que os da psilocibina, resultando em pacientes que gastam menos tempo em visitas ao consultório supervisionadas por terapeutas. O GM-2505 entrará em ensaios clínicos ainda este ano.
Um programa relacionado, o GM-200X, está avaliando agonistas do receptor 5-HT 2A não alucinógenos para o tratamento de depressão e ansiedade. Evidências pré-clínicas sugerem que esses compostos carecem dos efeitos alucinógenos dos psicodélicos clássicos, mantendo seus benefícios terapêuticos, tornando-os mais seguros, adequados para administração doméstica e livres do potencial de uso indevido associado aos psicodélicos clássicos. Devido ao perfil de segurança esperado, as moléculas de GM-200X podem fornecer uma terapia de manutenção subcrônica ou de longo prazo, além da eficácia aguda esperada. Gilgamesh espera nomear um candidato clínico do programa GM-200X este ano.
O programa avançado final, GM-300X, concentra-se em novos análogos da ibogaína, que é um composto psicoativo atípico derivado de uma planta natural que tem se mostrado uma promessa anedótica no tratamento do abuso de substâncias. Foi relatado que a ibogaína reduz drasticamente o desejo por opiáceos por um período de meses após uma única administração; no entanto, também tem sido associado ao prolongamento do intervalo QT e ao aumento dos riscos de arritmia cardíaca. A série de moléculas GM-300X – que tem como alvo o receptor κ-opióide (KOR), entre outros, mas parece não ter os efeitos cardíacos adversos da ibogaína – está sendo desenvolvida para ajudar a combater a epidemia de transtornos por uso de substâncias. A otimização de chumbo das moléculas GM-300X está em andamento, com a indicação de candidatos prevista para este ano.
Os ativos no pipeline de Gilgamesh têm as propriedades compartilhadas de mecanismos de ação clinicamente validados, início rápido de efeito e benefício terapêutico durável que persiste além da meia-vida farmacocinética da droga, provavelmente por meio do rápido aumento da neuroplasticidade, que promove a restauração duradoura da circuito e função sináptica.
A Gilgamesh também está executando vários projetos de descoberta em estágio inicial para alimentar seu oleoduto nos próximos anos. Integral a esses esforços, Gilgamesh está colocando ênfase em medidas fisiológicas quantitativas para entender a modulação alvo e desenvolver uma compreensão completa da relação entre farmacocinética e farmacodinâmica para suas moléculas. Gilgamesh usa uma plataforma de tecnologias pré-clínicas de ponta (Fig. 1) para orientar a seleção de compostos, incluindo análise de aprendizado de máquina do comportamento animal e eletrofisiologia de alta resolução, por meio de colaborações com os principais laboratórios acadêmicos.
